Den blev oprindeligt opført 1841 efter tegninger af overbygningsdirektør C.F. Hansen, og blev senere ombygget og udvidet i 1909-10 af Ulrik Plesner og Thorvald Bindesbøll, hvor bl.a. tårnet og det markante barokinspirerede spir kom til. Kun pulpituret blev bibeholdt af det oprindelige interiør, og resten af den indvendige udsmykning er et produkt af Bindesbølls kreativitet. Som et kuriosum kan det fortælles, at kirkens lysestager stammer fra Den tilsandede Kirke (Sct. Laurentii Kirke).

Allerede fra starten viste det sig, at kirken var alt for lille til byens meget religiøse befolkning, så mange måtte stå uden for kirken og høre gudstjenesterne. Med udvidelsen i 1910, blev kirken både længere og højere plus den fik et meget efterspurgt tårn.

Bindesbøll var meget optaget af symmetri, og derfor er kirken fuldstændig ens i højre og venstre side (bortset fra døren til Sakristiet, som der jo kun er et af). Det betyder, at prædikestolen og døbefonten står midt for alteret. Og åbnes dørene, kan du se flagstangen udenfor på samme linje.

Helt specielt ved Skagen Kirke er altertæppet. Det er tegnet af Bindesbøl, der fik sin søster til at sætte det i korssting, hvorefter det blev broderet af lokale kvinder i Skagen. Efter 50 års brug var altertæppet imidlertid blevet så slidt, at der blev syet et nyt, også af Skagens damer, inklusive Dronning Alexandrine, der tilbragte somrene i Skagen. Det nuværende altertæppe blev færdiggjort i 2013.

På kirkens ydermur – ved kirketårnet findes som bronzerelief – en mindetavle for omkomne redningsfolk ved briggen Daphne af Göteborgs forlis i 1862. Relieffet er udført af billedhuggeren Andreas Paulsen.